肝脏通过胆说念将胆酸和其它生物活性物资运送到肠说念，而肠说念分子则通过门静脉副作用于肝脏。肠肝之间的复杂互动还是在临床阐发中获取了指令。尽管肠-肝轴在调度这些器官的互相作用中起着关键作用，但其若何调控肠说念生理功能尚不清醒。
2024 年 1 月 26 日，发表于 Cell 的著述 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 发现，肝脏起首的 （色素上皮繁衍因子，限时45折），通过扼制 Wnt/β-catenin 信号通路调度肠说念干细胞的增殖，保管肠说念稳态，并揭示肠炎与肝功能互相作用的新机制。
肝源性PEDF竣事ISC增殖
商讨东说念主员对野生型 C57BL/6 小鼠进行了肝切除手术，在术后第三天不雅察到小鼠小肠和结肠隐窝中上皮细胞增殖显赫加多，这标明 肝脏源性因子可能扼制肠说念干细胞（Intestinal Stem Cells， ISC）的增殖。
随后，商讨者发现肝切除导致 Wnt 信号通路中介导 ISC 增殖的基因抒发上调。通过卵白质组学分析轻薄出 肝源性当作一种已知的Wnt扼制剂，大约扼制 ISC 的过度增殖，且在肝切除小鼠中不雅察到 PEDF 在外周轮回中的水平镌汰，进一步阐发了肝源性 PEDF 在扼制 ISC 增殖中的作用。
▲肝叶切除后小肠和结肠隐窝中上皮细胞增殖的显赫加多
PEDF通过LRP5/6扼制Wnt/β-catenin信号通路对ISCs的影响
通过免疫荧光染色，商讨团队发现 PEDF 主要在肝脏中抒发，而且在小肠（SI）和结肠的隐窝基底柱状细胞中也有 PEDF 信号。细胞和分子本质标明，PEDF 径直与肠说念上的 LRP5/6 受体汇聚，这种汇聚扼制了 Wnt/β-catenin 信号通路的激活，进而竣事了 ISC 的增殖和膨胀。
▲清寒PEDF的情况下，隐窝细胞中活性β-连环卵白的水平升高
PEDF缺失保护小鼠免受肠说念炎症的影响
使用 指点的结肠炎模子，商讨发现，清寒 PEDF 的小鼠（Pedf-/-）和特定敲除 PEDF 基因的小鼠（sgPedf）比拟于对照组小鼠，疾病的严重程度和组织挫伤明显松开。此外，PEDF 的惩处使得由 DSS 指点的结肠炎症加重，导致上皮损害更为严重以及肠干细胞（ISC）的增殖受到扼制。这些发现为 PEDF 通过扼制 ISC 的增殖进而镌汰肠说念组织的竖立智力，从而影响肠炎程度，提供了罕见的体内凭据。
▲sgPedf小鼠在DSS指点结肠炎工夫的体重变化和结肠组织的HE染色
肠-肝轴调度PEDF的产生以保管ISC稳态
商讨发现，在 DSS 指点的肠炎工夫，ISC 的增殖在疾病发扬工夫加强，在康复期镌汰。同期，肝脏和血液中 PEDF 的水平与 ISC 的扩增呈负干系。
进一步商讨标明，由肠炎引起的肠说念微生物信号加多，如 ，能通过门静脉传输至肝脏，并通过激活 Toll 样受体（TLR）和核因子 κB（NF-kB）信号通路来影响 PEDF 的产生。这些扫尾标明，肠-肝轴通过调度 PEDF 的生成法则 ISC 的增殖，重视肠说念健康和踏实。
▲DSS指点的结肠炎中BrdU的情况
LPS通过肝源性PPARα调度PEDF产生
商讨标明，PPARα 是 Pedf 基因的转录激活因子，而 LPS 惩处扼制了肝细胞中 PPARα 的抒发，进而通过镌汰 HNF4 活性减少 PEDF 的生成。LPS 引起的 ERK 激活扼制 HNF4 的活性，通过促进其磷酸化，亚博体彩从而镌汰 PPARα 的抒发和 PEDF 的产生。
此外，商讨还浮现 PPARα 径直加多 PEDF 的抒发，通过与 Pedf 出手子互相作用。在肝细胞中清寒 PPARα 会减少 PEDF 的产生，并列斥 LPS 对 PEDF 扼制作用的影响。这一系列发现揭示了 LPS 通过影响肝源性 PPARα 调度 PEDF 产生的机制，进而影响肠说念干细胞的增殖和肠炎的发展。
▲LPS通过扼制肝细胞中PPARα的抒发，进而镌汰HNF4活性，减少PEDF的生成
FB通过加多PEDF的抒发加多肠炎的易理性
在临床上，服用 （FB，一种PPARα昌盛剂，用于镌汰血脂的药物）的患者中不雅察到结肠炎病例增多，但其背后的机制尚不清醒。
本质不雅察到，FB 惩处加重了小鼠由 DSS 指点的结肠炎的严重程度，并促进了肝细胞中 Pedf 的抒发。因此，臆想 FB 通过促进肝脏 PEDF 的产生来扼制 ISC 的膨胀，从而加多肠热风险。
这一假定进一步被考据：在败落 PEDF 的小鼠中，FB 未能加重肠炎。此外，PPARα 增强了 FB 对 Pedf 抒发的促进作用。FB 惩处普及了平淡小鼠的 PEDF 水平，但在清寒 PPARα 的 AlbcrePparafl/fl 小鼠中莫得这种后果，说明 PPARα 的存在关于 FB 加多 PEDF 水平至关蹙迫，PPARα 的缺失使得小鼠对 DSS 引起的结肠炎愈加明锐。
▲FB惩处加重了DSS指点的小鼠结肠炎的严重程度，促进了肝细胞中Pedf的抒发
FB通过加多PEDF的抒发加多肠炎的易理性
商讨浮现，和小鼠数据一致，在东说念主体中 PEDF 主要由肝脏产生，且在健康捐献者的小肠和结肠组织中也不雅察到 PEDF 信号。
专揽东说念主指点多颖悟细胞（iPSCs）生成的东说念主类肠说念类器官进行的商讨发现，PEDF 的存在减少了类器官的大小和其中 Ki67+ 细胞的数目，这与其扼制 Wnt/β-catenin 目标基因的抒发干系。
此外，商讨还发现，在 IBD 患者急性发作工夫，LPS 水平升高，肠上皮细胞（IEC）的增殖加多。这些发现强调了 PEDF 在东说念主类肠说念疾病，相配是在 IBD 发展经由中的蹙迫作用，PEDF 水平的镌汰偏激对 ISC 增殖的扼制作用。
▲在IBD患者中，PEDF水平镌汰，与加多的LPS水和缓IEC增殖呈负干系
小结
本文辩论了肠-肝轴通过肝脏分泌的 PEDF 调控肠说念干细胞增殖，以保管肠说念稳态。商讨浮现，PEDF 当作 Wnt 信号通路的扼制剂，能竣事肠说念干细胞的过度增殖。本质发现，肠炎时 LPS 扼制 PEDF 产生，促进肠竖立；而 PPARα 昌盛剂 FB 加多肠炎易理性，PEDF 缺失则松开炎症。这些发现为意会肠-肝轴若何调控肠说念生理提供了新主张，并为颐养干系疾病提供了潜在的靶点。
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